何川
1Nature:m6A通过YTHDF 1促进海马依赖（lài）性（xìng）学（xué）习和记忆
N6-甲基（jī）腺（xiàn）苷(m6A)是哺（bǔ）乳动物（wù）信（xìn）使（shǐ）RNA上最（zuì）普（pǔ）遍的内部RNA修饰（shì），通过m6A特异（yì）性结合蛋白调控（kòng）修饰转录（lù）的目（mù）的和功能。在（zài）神经系（xì）统中，m6A数量丰富，功（gōng）能多样。在之前（qián）的研究中人们得知，m6A标记不同（tóng）生理过程（chéng）中协调降解（jiě）的mRNAs组，但是，在体内m 6A和mRNA翻（fān）译的相关（guān）性（xìng）仍然是未知的（de）。
本文中（zhōng），研究人员发现，通过（guò）结合蛋白（bái）YTHDF 1，m6A促进成年小（xiǎo）鼠海马体神经元刺（cì）激反应的转录的蛋白翻译，从而（ér）促（cù）进学（xué）习和（hé）记忆。敲除（chú）Ythdf 1基（jī）因的小鼠（shǔ）显（xiǎn）示学习和记忆（yì）缺陷以及海马（mǎ）突触传递受损。YTHDF 1在成（chéng）年Ythdf 1-敲除小鼠（shǔ）海马体中的再表达，可以修（xiū）复行为和突触缺陷，而海马体上特异性精（jīng）确敲除Ythdf 1或METTL 3（其（qí）编码了m6A甲基转移（yí）酶（méi）复合（hé）物中（zhōng）的催化组分）则重现（xiàn）为海马体缺乏（fá）症。海马体上mRNAs的YTHDF 1结合位点和m6A 结合位点确（què）定了（le）关键（jiàn）的神经元基因。新（xīn）生蛋白标记和海马（mǎ）体神经（jīng）元系绳报告试（shì）验表明，YTHDF 1以神经元刺激依赖的方（fāng）式促进蛋白质（zhì）合成。总之，YTHDF 1有助于翻译m6A-甲基化神经元（yuán）mRNAs对神经元刺激的反应，这（zhè）一过程有助于学习和（hé）记忆。
高表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对照(AAV-对照)的（de）AAV结（jié）构示意图（tú）。
研究证明，YTHDF 1的缺失损害了海马体（tǐ）突触的基（jī）础传（chuán）递和LTP。YTHDF 1的存（cún）在可以加速新的蛋（dàn）白质合成，这是突触（chù）可塑性和记忆形成的长期（qī）变化所（suǒ）必需的；Ythdf 1-KO小鼠（shǔ），刺激依赖（lài）的蛋白质合成减（jiǎn）弱，导致突（tū）触（chù）强化效（xiào）率较低（dī），达到记忆形成阈值（zhí）的可能性较低。m6A对翻译（yì）的促（cù）进作用（yòng）可能是（shì）通过刺（cì）激诱导，如（rú）文中（zhōng）对YTHDF 1的作用，这（zhè）可能代表RNA甲基化依（yī）赖（lài）的翻译调节的（de）一（yī）个重（chóng）要方面。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血（xuè）病是（shì）一种（zhǒng）侵袭性恶（è）性肿瘤，通常（cháng）与激（jī）活（huó）受体酪氨（ān）酸激（jī）酶（RTKs）突变有（yǒu）关，包括BCR / ABL，KIT和FLT3等。许多针对这些突变的酪氨酸激酶抑制（zhì）剂（jì）（TKIs）已进入临床，但迅（xùn）速获得对TKIs的抵抗是成功治疗白血病的主要（yào）障（zhàng）碍。最常被引用的机制是获得性药物（wù）抗性突变，其损害药物结合（hé）或绕过（guò）抑制的（de）RTK信号传导。然而，这不足以揭示（shì）药物（wù）暴露后TKI耐药性的出现相对迅速（sù）的情况（kuàng）。在“药（yào）物（wù）假期”之后，抗性表型（xíng）是可（kě）逆的。许多具有抗（kàng）性的患者也（yě）仅表（biǎo）达天（tiān）然激酶（méi）（例如，BCR / ABL）或已经激活平（píng）行途径（jìng），涉（shè）及（jí）癌基（jī）因的过度（dù）简化（例如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实上，最近（jìn）的研（yán）究结果已经将获得性TKI耐药性与（yǔ）肿瘤（liú）内的细胞异质性和表观基因组构型的动态变异联系（xì）起来（lái）。据推测，异（yì）质性肿（zhǒng）瘤细胞群（qún）中不同的表观（guān）遗传模式可以在细胞（bāo）命运决定基因（yīn）的表达中产生（shēng）多（duō）样性。通（tōng）过药物选择可以迅速发展。然（rán）而，TKI抗性中（zhōng）关键表（biǎo）观遗传事件的描述（shù）远未完成。
N6-甲基腺苷（m6A）是哺乳动物（wù）mRNA最常见的上皮（pí）转录组修饰.14,15,16它由（yóu）甲基转移酶复（fù）合（hé）物（如METTL3-METTL14）安（ān）装，可被去甲（jiǎ）基化（huà）酶清除（如FTO和ALKBH5）。虽然任何特（tè）定（dìng）m6A残基的确（què）切作用尚不（bú）清楚（chǔ），但21个丰（fēng）富的证据支持m6A甲基化，一般来说，严格调（diào）节mRNA稳定性，剪接和/或（huò）蛋白质翻译，从（cóng）而影响基因表达（dá）。一（yī）致地，沉默m6A甲基转移酶（例如，IME4，METTL3的酵母（mǔ）直向同（tóng）源物）或FTO的敲低改变m6A丰（fēng）度，重新建模基因表（biǎo）达谱和/或转录物的可变剪接模（mó）式。
尽管最（zuì）近关（guān）于角色的工作m6A在各种生物学过（guò）程中（zhōng）的作用，m6A甲基化是（shì）否以及如何调节TKI选择下的（de）细胞命运决定仍然未知。我们假设（shè），暴露于TKI后（hòu），m6A甲基化的可（kě）逆性质使得携带m6A位点的一组增殖/抗凋亡（wáng）癌基（jī）因上调，从而帮助细胞亚群逃（táo）避TKI介导的杀伤。为（wéi）了测试这一点，我们模拟（nǐ）并（bìng）表（biǎo）征了不同白（bái）血（xuè）病模型（xíng）中（zhōng）的TKI抗性，并直接（jiē）在白血（xuè）病细胞的转录（lù）组中定位（wèi）m6A。我们的研究（jiū）结果表（biǎo）明（míng），内在和诱导型FTO-m6A轴作为表征白血（xuè）病细胞异（yì）质性的新标记，以及白血（xuè）病细胞产生TKI抗性表型的（de）广泛防御机制。我们的（de）发现确定了针对（duì）FTO-m6A轴预防/根除获得性TKI耐药性（xìng）的可行性。
研究人员的（de）研（yán）究结果显（xiǎn）示（shì）在酪（lào）氨酸激酶（méi）抑制剂（TKI）治疗期间开发（fā）抗（kàng）性表型取决于白血病细胞中（zhōng）FTO过（guò）表（biǎo）达（dá）导致的（de）m6A减少。这种失（shī）调的FTO-m6A轴（zhóu）预先存在于幼稚细（xì）胞群（qún）中，这些细（xì）胞群具有遗传同质性，并且响应TKI处理是可诱（yòu）导/可逆的。具有mRNAm6A低（dī）甲（jiǎ）基（jī）化和FTO上调的细胞在小鼠（shǔ）中（zhōng）表现（xiàn）出更高（gāo）的TKI耐受性和（hé）更高的生长速率。通过（guò）FTO失活的m6A甲基化的遗传或药（yào）理学恢复使得对TKI敏感的抗性细（xì）胞（bāo）。
从机制上讲，FTO依赖性（xìng）m6A去甲基（jī）化（huà）增强了携带m6A的增（zēng）殖/存活转录物的mRNA稳定性，并（bìng）随（suí）后导致蛋白质合（hé）成增加。我们（men）的（de）研究（jiū）结果确定了m6A甲基化（huà）在调节（jiē）细胞命运（yùn）决（jué）定中（zhōng）的新功能（néng），并证明动态m6A甲基化组是可（kě）逆TKI耐受状态（tài）的额外表（biǎo）观遗传驱动因子，为（wéi）癌症中的耐药性提供了机制（zhì）典（diǎn）型范例。
3Cell:m6A可以控（kòng）制哺乳动物的皮质神（shén）经元（yuán）的发生
由Mett13 / Mett14甲基转（zhuǎn）移酶（méi）复合物催化产生的N6-甲基腺（xiàn）苷（m6A）是最普遍的mRNA内部修饰。 m6A是否调节哺（bǔ）乳动物的大（dà）脑发育是未知（zhī）的。在这里，我们显（xiǎn）示胚（pēi）胎小鼠脑中Mettl14敲除下，m6A缺失，延长了神经胶质细（xì）胞的细（xì）胞（bāo）周期，并将皮质神经（jīng）发生延伸（shēn）到出生后阶（jiē）段；通过Mettl3敲除（chú），也（yě）得到了（le）类似（sì）的现象。胚胎小鼠皮层的m6A测序显示（shì），m6A主（zhǔ）要富集（jí）在转录因子（zǐ），神经发生，细胞周期和神（shén）经元分化的mRNA中，m6A标记促（cù）进其衰老。进一（yī）步的分析发现（xiàn）皮（pí）质神经（jīng）干细胞中以前未（wèi）被认可的转（zhuǎn）录模式中（zhōng），m6A信号也（yě）调（diào）节前脑组织中（zhōng）的人皮质神经发生。小鼠与人类皮质神（shén）经发生（shēng）之间（jiān）的m6A-mRNA全基因组的（de）比较，揭（jiē）示了人特异性m6A标记的（de）转（zhuǎn）录本与脑障碍风（fēng）险基因相关。
亮点
m 6 A缺（quē）失（shī），导致皮（pí）质神经原始细胞的细胞周期延长；
经过（guò）比较小鼠及人（rén）类的m 6 A图谱，呈现出保守（shǒu）及独特性；
m 6 A促进标记的（de）神经（jīng）发生相关的转（zhuǎn）录本被延迟降解；
转（zhuǎn）录本（běn）的提前印记对于神经（jīng）元的发生是必需的。
4Molecular Cell :FTO在细（xì）胞核和细胞（bāo）质中介导（dǎo）的差异m6A，m6Am和m1A去甲基化
已（yǐ）经提出脂肪量（liàng）和肥胖相关（guān）蛋（dàn）白（FTO）通过全基因组（zǔ）关联（lián）研究（GWAS）与人类肥胖相关联。已显示FTO的遗传变（biàn）异与食物摄入增加有（yǒu）关，而FTO中的（de）功能丧失突变导（dǎo）致严重的生（shēng）长迟缓和CNS缺（quē）陷。
由于这（zhè）些有趣的表（biǎo）型，已经广泛致力于鉴定底物（wù）和（hé）理解（jiě）FTO的生物（wù）学功能（néng）。FTO被鉴定为第一种（zhǒng）RNA去（qù）甲基化酶，其在体外和细胞中（zhōng）催化mRNA中（zhōng）N6-甲基腺苷（m6A）甲基化的（de）逆转。 m6A是哺乳动物mRNA中最丰富的内部（bù）修饰。已知m6Am的m6A部（bù）分是FTO的体外底（dǐ）物，最近的研究表明m6Am通过阻止DCP2介（jiè）导的（de）脱帽（mào）和microRNA介（jiè）导的mRNA降解来稳定mRNA。然而，FTO去除（chú）m6Am的（de）功（gōng）能相（xiàng）关性尚未得到充分探索。
在该项研究组中，何川研（yán）究组证实FTO可以从纯化的多腺苷酸化RNA中有效地去（qù）甲基化m6A和m6Am。何川（chuān）研究组发现细胞（bāo）核和细胞质中的FTO定位在细胞类型（xíng）之间变化，并且FTO在细胞（bāo）核和（hé）细胞质中具（jù）有不同的底物（wù）库。何（hé）川（chuān）研究组进（jìn）一步鉴定了FTO的其他（tā）RNA底物，包括tRNA中的N1-甲基腺苷（gān）（m1A），U6 RNA中的m6A，以（yǐ）及（jí）小核（hé）RNA（snRNA）中的内部（bù）和帽m6Am。该研究提供（gòng）了迄今为止FTO介导的RNA去甲基化的最全面（miàn）的（de）景观。它揭示了由FTO介导的核与（yǔ）细（xì）胞质去甲基化所赋予的先前未被认可的空间调节，其对靶RNA发挥不同的作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化是子宫内膜癌的致癌机制
N6-甲基腺（xiàn）苷（m6A）是人（rén）类最普遍的信使RNA修（xiū）饰形（xíng）式。这（zhè）种（zhǒng）修（xiū）改是可（kě）逆的，其（qí）生（shēng）物学效应主要是通（tōng）过“写入”、“橡皮”和“读取”蛋白（bái）来介导的（de）。所谓的（de）“写入”复（fù）合物，核心部分为METTL3–METTL14 m6A甲基转移酶，还包括其他调控因子亚单元，作用是催（cuī）化m6mRNA甲基化。至少有两种橡皮（pí）擦（cā）酶FTO和ALKBH 5介导（dǎo）了甲（jiǎ）基化的逆反应。m6甲基化的转录被读取器蛋（dàn）白质锁识别，该蛋白可以（yǐ）调节mRNA前处理、翻译（yì）和（hé）退（tuì）化。在哺乳（rǔ）动物（wù）中，m6A依赖（lài）的mRNA调节是必不可（kě）少的。m6A甲基化的（de）缺陷影响很多的生（shēng）物（wù）过程（chéng）。特别的是（shì），m6A mRNA甲基（jī）化（huà）通过影（yǐng）响（xiǎng）细胞分化过程中mRNA的转换而调节干细胞（bāo）的自我更新和（hé）分化，并在胚（pēi）胎（tāi）发育过程（chéng）中对转（zhuǎn）录组的转（zhuǎn）换起重要作用（yòng）。与这些作用一致，m6A mRNA甲基化是一种影响多种癌症发生和发展的途径。
m6mRNA甲基化对干细胞和癌细胞生长和（hé）增殖有着重要影响（xiǎng）。不（bú）过，m6A甲基（jī）化如（rú）何影响细胞生长，哪些（xiē）基础途径和机（jī）制介（jiè）导这些（xiē）变化仍未完（wán）全阐明。本文研究子宫内膜癌（ái）中的（de）这个问题，其中（zhōng）测序（xù）研究发现了m6A甲基转移酶（méi）亚基METTL 14的频（pín）繁突变。研究人员发现与（yǔ）对应的正常子宫内膜（mó）相（xiàng）比，约有70%的子宫内膜肿瘤细胞中m6A甲（jiǎ）基（jī）化有减少的趋势（shì）。这些（xiē）减少（shǎo）的m6A甲（jiǎ）基化可能（néng）是由METTL 14的突变（biàn）或（huò）降低METTL 3甲基（jī）转（zhuǎn）移酶（méi）的表达（dá）。通过METTL 14突变或METTL 3下调，降（jiàng）低m6A mRNA在子（zǐ）宫内（nèi）膜癌细胞中的水平（píng），可促进体外和活体（tǐ）细（xì）胞增（zēng）殖和（hé）致瘤性。子宫（gōng）内膜癌（ái）患者肿瘤和细（xì）胞系（xì）的m6A -seq特（tè）征显（xiǎn）示m6A mRNA甲基化可以通过改变影响AKT信（xìn）号通路的关键酶的表达来促进（jìn）细胞增殖。抑制AKT活化（huà）可以逆转m6A甲基化减少引起的（de）增（zēng）殖（zhí）增加（jiā）。这些结果共同表明（míng）了m6A mRNA甲基（jī）化为（wéi）子宫内膜癌的致癌机制，m6A甲基化可以作为AKT信号调（diào）节因子。
正常子宫内膜（mó）（左）和子宫（gōng）内膜癌（右）
这些（xiē）发现可（kě）能适用于子宫内膜癌以外由AKT信号增强所导致的其他癌（ái）症。其他（tā）类型（xíng）可以通过AKT激活的肿（zhǒng）瘤可以（yǐ）利用异常的RNA甲基化来获得（dé）生存和（hé）生长优势（shì）。事实上，也有其他研（yán）究观察到（dào）干细（xì）胞和（hé）癌（ái）细胞的增殖随着m6A甲基化的减少而增加。当这篇论文被审（shěn）查时，据报道，m6A甲基化会影响AML中AKT的活（huó）性，以及（jí）肾细（xì）胞癌30T细（xì）胞分（fèn）化。虽然本文（wén）的（de）结果（guǒ）表（biǎo）明m6A甲（jiǎ）基化促进子宫内膜肿瘤发生，其他癌症也与METTL 3高表达和m6A甲基化增加有关，也可（kě）能涉（shè）及不同的机制。然而，我（wǒ）们的（de）结（jié）果（guǒ）表明，通过m6A甲基化（huà）调（diào）节AKT的（de）活性，可能（néng）是一种影（yǐng）响一（yī）系列其他生物过程的一般生长（zhǎng）控制机（jī）制，这（zhè）将是未来探索的一个新方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲基（jī）化（huà）和小鼠（shǔ）胚胎干细胞自我更新
基因表（biǎo）达调控（kòng）是生（shēng）命活动的核心（xīn）事件（jiàn）之一。RNA化学修饰是基因表达（dá）调（diào）控的重要手（shǒu）段。RNA m6A修（xiū）饰广泛存在于（yú）病（bìng）毒（dú）、细菌（jun1）、单（dān）细胞生物和酵母（mǔ）等多个物种中（zhōng），是真核生物mRNA上发生最为广泛的内（nèi）部化学（xué）修（xiū）饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互（hù）作
RNA m6A修饰参与调节mRNA稳定性、剪（jiǎn）接加工、转运以及翻译等一系列（liè）mRNA加工代谢过程，对mRNA的命运决定发挥重要作用。越（yuè）来越多（duō）的科学证据显示mRNA m6A修饰在细胞分化、生物个（gè）体发育及癌症疾病发生等（děng）一系列生命过程中具有重要作用，成（chéng）为近年来（lái）表观转录组学（xué）的（de）研究热点之（zhī）一。
Zc3h13调节mESCs中的mRNA m6A
哺乳（rǔ）动物细胞中约25%的mRNA有m6A修（xiū）饰，围绕该修饰的甲基转（zhuǎn）移酶复合物、去甲基转移酶和识别蛋白的研究（jiū）较多，但是（shì）参与该修饰的调控（kòng）蛋白（bái）以及该修饰（shì）的位点特异性（xìng）调控（kòng）机（jī）制依（yī）然不完全清（qīng）楚。在该论（lùn）文中，研究者（zhě）报道了（le）Zc3h13是一个（gè）调控RNA m6A修饰的新成员。研究（jiū）发（fā）现，在小鼠胚胎干细胞（bāo）中抑制Zc3h13表达导致mRNA m6A水平显著降低，且（qiě）这些下降的m6A主要发生在mRNA的3’端非编码（mǎ）区域。
Zc3h13控制（zhì）WTAP，Virilizer和Hakai的（de）核定位
此（cǐ）前，有报道显示Zc3h13存在于一（yī）个（gè）进化上保（bǎo）守的复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研（yán）究者（zhě）在探（tàn）讨Zc3h13对m6A调控的分子机制研（yán）究中（zhōng）发现Zc3h13对m6A的调节是通过控制复（fù）合物成员WTAP/Virilizer/Hakai的细（xì）胞定位而（ér）发（fā）生作用的。抑制Zc3h13表达（dá）导致复（fù）合物成员（yuán）WTAP、Virilizer及Hakai蛋白发（fā）生（shēng）由细胞核（hé）向细胞质的转移，同时伴随甲基转移酶Mettl3和Mettl14蛋（dàn）白核内组（zǔ）分的减少，从而抑制m6A的形成。
Zc3h13丧失损害mESC自我更（gèng）新（xīn）
有（yǒu）意（yì）思的（de）是，在细（xì）胞（bāo）中敲低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的核内（nèi）定位并不受影响，这（zhè）提示了Zc3h13在该（gāi）复合物的细胞定（dìng）位中具（jù）有独特（tè）的作用；同时（shí），也为揭（jiē）示m6A 修饰的特异调（diào）控机制提供了线索（suǒ）。此外，研究（jiū）者还发（fā）现敲低Zc3h13会损害小鼠胚胎干细胞的自我更（gèng）新潜能并促进细胞的分化，为m6A途径调节小鼠胚（pēi）胎（tāi）干细胞的多潜能性提供了进一步（bù）的（de）证据和线索。
文章模型
复旦大学刁建波（bō）副研究员、施（shī）扬教（jiāo）授、石雨江教授和芝加哥大学何川教（jiāo）授为论文的共同（tóng）通讯作者。复（fù）旦大学（xué）生物医学研究院（yuàn）博士（shì）研（yán）究生（shēng）温菁、吕瑞途和博士（shì）后马红辉为（wéi）论（lùn）文的共同（tóng）第一作者。
7Cell Research:5-羟甲基胞（bāo）嘧啶在循环无细（xì）胞DNA中的特征是人类癌症的诊断生物标（biāo）志物
DNA修（xiū）饰如5-甲基胞嘧啶（5mC）和5-羟甲（jiǎ）基胞嘧啶（5hmC）是已知影响哺（bǔ）乳动物基（jī）因表达的表观遗传学标记。鉴于它们（men）在人类基因（yīn）组中的广泛分布特性，与基因（yīn）表达密切相关和高度（dù）的化学稳定（dìng）性，这些DNA表（biǎo）观遗传标（biāo）记可以作为癌症（zhèng）诊（zhěn）断的理想生物标志物。利（lì）用高度（dù）敏感和选择性（xìng）的化学（xué）标（biāo）记技术，何（hé）川等人在（zài）这里收集了最近诊断患有结直（zhí）肠（cháng）癌，胃癌，胰腺癌，肝癌或甲状（zhuàng）腺（xiàn）癌的患（huàn）者和来自90个健康个体的正常组织样品（pǐn），进（jìn）行对（duì）循环无细（xì）胞DNA（cfDNA）5hmC分（fèn）析。
去甲（jiǎ）基化过程
发现5hmC主要分布在转录活性区域，与开（kāi）放的染色质和活性组蛋白修饰相一（yī）致。在cfDNA中鉴定出可靠的癌症相关的5hmC标（biāo）签（qiān），这是特定（dìng）癌症类型的特征。基于5hmC的循环cfDNA生物标志物对结肠直肠癌和胃（wèi）癌具有（yǒu）高度（dù）预测性（xìng），优于常规生（shēng）物标志物，与来自组织活检的5hmC生（shēng）物（wù）标志物相当。因此，这种新的策略可（kě）以导致从血液样本的分析中发展（zhǎn）有（yǒu）效的，微（wēi）创的癌症诊断和预（yù）后方法。
癌细胞释放DNA到血液
胞嘧（mì）啶甲（jiǎ）基化（形成5-甲基胞嘧啶，5mC）是影（yǐng）响（xiǎng）基（jī）因表达（dá）的公（gōng）认的表观遗传学修（xiū）饰【1,2】。 DNA的5mC重构在哺（bǔ）乳动物发育和（hé）细胞分化以及癌症发生，进（jìn）展和治疗反应过程中（zhōng）广泛使用【3,4】。哺乳（rǔ）动物基因（yīn）组中（zhōng）的（de）活性去甲基化是由将5mC修饰氧化为（wéi）5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）【5,6】，以及进一步（bù）转（zhuǎn）化为5-甲酰（xiān）基（jī）胞（bāo）嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）的TET家族的双加（jiā）氧（yǎng）酶完成【7,8,9】。 “中间（jiān）”5hmC不（bú）仅（jǐn）标志着（zhe）活跃（yuè）的去甲基化，而且还是一个相对稳定的（de）DNA标记，具有不同（tóng）的表观遗传（chuán）角色【2,10-15】。 5hmC在（zài）各种哺乳（rǔ）动物细（xì）胞和组织中最（zuì）近的全基因组测序图谱支持其作（zuò）为基因表达（dá）的标记的作用【16-21】;它在增强（qiáng）子，gene body和（hé）启动子富集，5hmC的变化与基因表达水平的变化相关【22,23】。
高通量测序
来自循环血液中不同组织的无细胞DNA（cfDNA）的发（fā）现对临床具（jù）有革命性的潜在应用（yòng）【24】。基（jī）于液体活检的生物标志物（wù）和检测工具与现（xiàn）有的诊断和（hé）预后方法相比具有显著的（de）优势，包括微创（chuàng）。因此，他们（men）具有成（chéng）本效益的潜力，可以促进更高的患者依从性和临床便利（lì）性，从（cóng）而实现动态监（jiān）测【25】。
人类癌症的（de）cfDNA中，检测5hmC的生物标志物
肿瘤相关的cfDNA体细胞突变（biàn）已经显示与肿瘤组织共享，尽管（guǎn）低的（de）突变频率和缺乏来源组（zǔ）织的信息（xī）阻碍了（le）检测的（de）敏感性。 5mC和5hmC来自液体活组织检查的cfDNA可以作为平行或（huò）更有价（jià）值的生（shēng）物标志物（wù），用于人类疾病（bìng）的非侵入（rù）性诊（zhěn）断和预后，因为它们概括了相（xiàng）关细胞状（zhuàng）态中（zhōng）的基因表达变化（huà）。如果可以灵（líng）敏地检测这些胞嘧啶修饰模式，则可以鉴定疾病特异性生（shēng）物标志物（wù），用于（yú）早期的肿瘤（liú）检测（cè），诊断和（hé）预后。
5hmC在（zài）癌细（xì）胞的（de）差异化富集（jí）
高通量测序是检（jiǎn）测（cè）全基因组胞嘧啶修饰模式的理想平台。全基因组亚硫（liú）酸氢盐测序或替代（dài）方法（fǎ）已应用于生物标志（zhì）物研究【26-28】。组织和癌症特异性（xìng）甲（jiǎ）基化（huà）位点在跟（gēn）踪（zōng）来自循环血的来源组（zǔ）织中，表现出有希望的潜（qián）力。然而，5mC主（zhǔ）要作为人类基（jī）因组中（zhōng）高背景水平的抑制性（xìng）标（biāo）记，并（bìng）且其用亚硫酸氢盐处理（lǐ）的测（cè）序一直（zhí）受到广泛的（de）DNA降解（jiě）。利用羟甲基的存在，选择性（xìng）化学标记可应（yīng）用于（yú）使用低水平的DNA以（yǐ）高灵敏度检（jiǎn）测5hmC。在这里，何川（chuān）等研究组建（jiàn）立了5hmC临床诊断技术，用于（yú）cfDNA 5hmC分析（xī）。显（xiǎn）示显（xiǎn）示cfDNA的5hmC差异富（fù）集，是实体瘤的优（yōu）秀（xiù）标记。
胰腺（xiàn）癌5hmC分布状况
癌症cfDNA的动态在很大程度上还不清楚。在简化的（de）模型情况下，肿瘤组织的gDNA被释放到血浆中（zhōng）并且（qiě）经历降解，达到与来自正常健康组（zǔ）织的背景cfDNA类似（sì）的平衡。基因座特（tè）异（yì）性5hmC修饰似乎是（shì）5hmC水平的主要决定因素，具（jù）有组织特（tè）异性，然后癌症（zhèng）状态（tài）增加额外的变化层。这（zhè）些组织（zhī），以及在较小（xiǎo）的程度上肿瘤组织释放的DNA中（zhōng）的癌症特异性信（xìn）号，略微改变背景血（xuè）浆cfDNA的5hmC修饰谱。从肿瘤组织中释放的cfDNA越多，转移越（yuè）大，给区分肿瘤来（lái）源的（de）生物学和（hé）临床变化（huà）提供了更大（dà）的能（néng）力。因此（cǐ），整合来自不同组织类型的gDNA的5hmC概况，以实现对癌症（zhèng）生物标（biāo）志物的疾病（bìng）特异性的未来（lái）评（píng）估，将是（shì）至关（guān）重要（yào）的。
胃（wèi）癌（ái）中（zhōng）5hmC分布状况
此外，实体瘤由癌干细胞和癌细（xì）胞组成（chéng），在由白细（xì）胞（bāo），间（jiān）充质细胞和细胞外（wài）基质构成的微环（huán）境（jìng）中。肿瘤进展（zhǎn）启动了以缺（quē）氧和血管（guǎn）形成为特（tè）征的局部环境（jìng）的变化梯度。在生长的肿瘤（liú）及其周围的细胞内，可能存在广泛的变异性（xìng），使得某些类型（xíng）的细（xì）胞倾（qīng）向于凋亡并将DNA释放（fàng）到循环（huán）中。
血浆（jiāng）cfDNA中观察（chá）到癌症相（xiàng）关（guān）5hmC变化的起（qǐ）源
何（hé）川（chuān）等研究组预计在（zài）血（xuè）浆（jiāng）cfDNA中（zhōng）观（guān）察（chá）到的（de）5hmC的癌症（zhèng）相关变化是由肿瘤组织内（nèi）或周围（wéi）的不同（tóng）组（zǔ）细胞贡献的。肿瘤相关（guān）组织（zhī）的（de）单（dān）细胞（bāo）或细胞类型特（tè）异性5hmC分析和使用适当的细胞类型标（biāo）记物，将揭（jiē）示这些修饰（shì）的（de）细胞特（tè）异（yì）性的程度（dù）和分布（bù），并进一步阐明（míng）有助于在血浆cfDNA中（zhōng）观（guān）察到癌症（zhèng）相（xiàng）关的（de）5hmC变化。这是这个学科（kē）所（suǒ）要达到的意图，同时也是未来的发展（zhǎn）方（fāng）向。
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